Genler değişmiyor, ama pek çok hastalık ana babadan çocuklara geçiyor!

Genetik kökenli olmayan kalıtsallık, tüm dünyadaki obezite salgınını açıklayabilir veya genetik yapıyla ilgisi olmadığı halde birtakım kanser türlerinin ve diğer hastalıkların niçin bazı ailelerde daha fazla görüldüğünü netleştirebilir.

Son bulgulara göre, eğer yediklerimiz çocuklarımızı ve torunlarımızı etkiliyorsa, ağzımıza attığımız her lokmada daha dikkatli olmamız gerekmiyor mu? Kanser riskini kendimizde ve çocuklarımızda azaltmak için ne tür bir diyet uygulamalıyız?

Charles Darwin’in “Türlerin Kökeni” isimli kitabının basılmasından yaklaşık yarım yüzyıl önce, Fransız doğa bilimcisi Jean-Baptiste Lamarck, kendi adıyla anılan bir evrim kuramı oluşturmuştu. Bu kuramın köşe taşlarından biri, bir kişinin yaşamı boyunca edindiği özellikleri çocuklarına aktarmış olması fikriydi. Lamarck’ın bu kuramı kendi döneminde göz ardı edildi ve önemsenmedi. Daha sonra sahneye Darwin ve Gregor Mendel’in kuramları çıktı. Son yıllarda kalıtsallık tartışmaları Richard Dawkins’in “bencil gen” kavramının egemenliği altında sürdürüledursun, Lamarckism yine bilim tarihinin tozlu sayfaların arasında unutuldu.

Şimdi bütün bunların değiştiği görülüyor. Kimse Lamarck’ın söylediği her şeyin doğru olduğunu iddia etmese de, son on yıldır, diyet ve stres gibi çevresel faktörlerin biyolojik sonuçlar doğurduğunu ve bunların gen diziliminde en ufak bir değişiklik yaratmadan kuşaktan kuşağa geçtiği kesin olarak biliniyor. Aslında bazı biyologlar bu sürecin rutin olduğunu düşünmeye başladılar bile.

Ancak “Yeni Lamarckism” olarak isimlendirilen bu yeni yaklaşım bütünüyle kabul görürse, modern evrim kuramının yeniden yazılması gerekiyor. Doğal olarak bunu evrime “ihanet” olarak algılayanlar da var. İsrail’deki Tel Aviv Üniversitesi’nden Eva Jablonka. Jablonka, “Bu, bencil gen kuramının sonu anlamına geliyor. Kalıtsallık ve evrim ile ilgili bütün bildiklerimiz değişecek” diyor

Hastalıklara bakışta köklü değişiklik mi?

Bu yeni kavram ayrıca kamu sağlığı ile ilgili bilinen pek çok şeyin de değişmesi anlamına geliyor. Bazı bilim insanları şimdiden hastalıkların nedenleri konusunda bir paradigma değişiminden bahsediyor.

Örneğin genetik kökenli olmayan kalıtsallık, tüm dünyadaki obezite salgınını açıklayabilir veya genetik yapıyla ilgisi olmadığı halde bazı kanser türlerinin ve diğer hastalıkların niçin bazı ailelerde daha fazla görüldüğünü netleştirebilir.

Avustralya, Sydney’deki New South Wales Üniversitesi Kanser Araştırmaları Merkezi’nden Robyn Ward, “Bu, kalıtsallık türü, şizofreni, manik-depresif bozukluk, diyabet ve kanser gibi çeşitli hastalıkların nedenlerine bakış açımızda çok köklü bir değişiklik yaratacak” diye konuşuyor.

Lamarck’ın genetik ile ilgisi olmayan kalıtsallığın nasıl çalıştığı konusundaki fikirleri biraz dağınık. Örneğin zürafanın boynunun, yüksek ağaçların tepelerindeki yaprakları yeme alışkanlığından ötürü nesiller boyu süren bir değişim sonucu uzadığını yazar.

Oysa son yapılan araştırmalar bu özelliği epigenetik değişim adı verilen biyolojik bir mekanizmaya dayandırıyor.

Epigenetik değişim

Epigenetik ((Yunan kökenli ‘epi’ sözcüğü üzerinde demek) gen faaliyetlerinin hücre içinde nasıl düzenlendiği ile ilgili bir bilim dalı.

Bu faaliyetler, hangi genlerin açık veya kapalı olduğu, hangilerinin susmuş/susturulmuş olduğu ve bütün bunların hangi süreci izlediği gibi oluşumlarla ilgilidir.

Örneğin bir insanın karaciğer ve cilt hücrelerinin içindeki DNA aynı olmakla birlikte, bunların epigenetik ayarları, dokuların farklı bir görüntüye sahip olmasına ve tümüyle farklı işler yapmalarına yol açar.

Benzer şekilde farklı genler, aynı doku içinde, farklı gelişim aşamalarında kendilerini ifade edebilir (gen ekspresyonu). Bilim insanları bütün bunları hangi tür mekanizmaların yönettiği konusunda henüz bilgi sahibi değil; ancak bu yolda epey ilerleme kaydetmiş bulunuyor.

Biyologlar bir genin işlevini çözmek için o genin işleyişini durdurmayı ya da susturmayı isterler. İşte RNA interferans, genlerin faaliyetlerini durdurmak için kullanılan yöntemlerden birisi.

Bu RNAi moleküllerinin işlevlerinden biri de, haberci RNA’ları (mRNA) hedef almasıdır. Haberci RNA’lar, DNA dizilimleri ve kodladıkları proteinlerin arasında aracı olarak çalışan daha uzun iplikçikler. RNAi molekülleri, mRNA’yı daha küçük parçalara bölerek belirli bir genin proteinine çevrilmemesini garantiye alır. RNAi, özetle, genlerin faaliyetlerini kontrol eden epigenetik “işaretler” yaratır.

Artık genlerin RNAi’leri kontrol ettiği ve kişinin epigenetik yapısını da belirlediği biliniyor. Bu arada çevresel faktörlerin de doğrudan etkisi olduğu artık inkâr edilmiyor. Bunun en çarpıcı örneği balarılarıdır.

Çevresel balarıları

Dişi balarılarının tümü genetik olarak birbirinin aynısı olan larvalardan çıkar. Ancak arı sütü ile beslenen dişiler doğurgan kraliçeler haline gelirken, diğerleri yaşamları boyunca kısır işçiler olarak çalışmaya mahkûmdur.

Bu yıl Mart ayında Canberra’daki Avustralya Ulusal Üniversitesi’nden Ryszard Maleszka’nın liderliğindeki bir ekip, bu işlemin altında epigenetik mekanizmaların yattığını ilginç bir deney ile kanıtladı. Larvaların pek çoğunun kraliçe arı olarak ortaya çıktı.

Deney şu ilginç sonucu ortaya çıkarttı: Balarılarının ilk gelişim evresinde yediği yiyecekler yaşamları boyunca devam eden epigenetik bir iz yaratmıştı. Bu, aşırı uçta bir örnek olmakla birlikte, araştırmacılar benzer mekanizmaların diğer hayvanlarda, hatta insanlarda bile önemli bir rol oynadığını fark ettiler. Balarıları deneyinde, bireye özel gen ifadesinin programlandığı kritik bir erken evrenin varlığı ortaya çıkmıştı.

Çevresel faktörlerin de bu programlama aşamasında devreye girip, bireysel sağlık üzerinde uzun süreli etkiler yaratabildiği netlik kazandı.

İkiz fareler üzerindeki deneyler

2000 yılında North Carolina’daki Duke Üniversitesi’nden Randy Jirtle, bir fare türünün tek yumurta ikizi üzerinde ses getiren bir deney yürüttü. Bu fareler, kendilerini şişmanlatan, kansere ve şeker hastalığına yatkın kılan “agouti” geni adı verilen bir geni taşıyordu. Bir grup dişiye hamile kalmadan önce ve hamileliği sırasında metil grubu açısından zengin bir diyet uyguladılar. Çıkan yavruların ana babalarından çok farklı oldukları görüldü. Bunlar hem zayıftı, hem de daha ileri yaşlara kadar yaşayabildiler. Yavrular agouti genini taşımakla birlikte, metil grubu söz konusu gene yapışarak ifadesini susturmuş olmalıydı.

Jirtle, bir sonraki deneyinde agouti geni taşıyan hamile fareleri içinde “genistein” maddesi olan bir diyet ile besledi. Genistein, soyada bulunan östrojene benzeyen kimyasal bir maddeydi. Verilen doz miktarı, yüksek oranda soya yiyen bir kişinin tükettiği miktar ile karşılaştırılabilecek orandaydı. (Yüksek miktarda soya yemenin, insanlarda kilo almayı ve kansere yakalanma eğilimini azaltan bir etkisi olduğu düşünülür.).

Ve bu fareler de daha zayıf, sağlıklı yavrular doğurdu. Bunların yetişkin olduklarında obez olma eğilimleri de düşüktü. Bu değişiklik, agouti geninin faaliyetlerini düzenleyen altı DNA baz-çifti sitesinin metilasyonun arttırılmasından kaynaklanıyordu.

Deney Sonuçları: Bunlar ve diğer hayvan deneyleri, hamile kadının yediklerinin bebeğinin epigenetik yapısını etkileyebileceğini gösteriyor. Dolayısıyla bazı özel gıdaların bu bağlamda gündeme gelmesi doğal bir sonuç. Bunlardan biri de folik asittir. Güçlü bir metil vericisi olan maddenin hamileler tarafından kullanılması şiddetle öneriliyor. Hatta ürün, bazı ülkelerde tahıl içerikli yiyeceklerin içine karıştırılıyor.

Bu maddenin döllenme zamanına alınması durumunda omurilik tübünün oluşumunda ortaya çıkar sakatlıklar önlenmiş oluyor. Fakat Jirtle bunun henüz bilinmeyen zararlı epigenetik etkilerinin de olabileceğine dikkat çekiyor.

Stresin etkileri

Diyet bazı genlerin epigenetik ayarlarını etkileyen tek çevresel faktör değil. Kanada’daki McGill Üniversitesi’nden Michael Meaney ve meslektaşları, anneleri tarafından ihmal edilmiş yeni doğmuş fare yavrularının erişkinliklerinde korkak bir yapıya sahip olduklarını ortaya çıkarttı. Ve bu farelerin stres tepkisiyle ilgili bazı gen metilasyonları normalin üzerinde bir düzey sergiliyordu.

İnsanlarda da erken yaştaki zararlı deneyimlerin -beyin henüz gelişim aşamasındayken- felaketle sonuçlanabilecek bazı epigenetik değişikliklere yol açma olasılığının yüksek olduğu düşünülüyor.

Mayıs ayında Meaniy ve meslektaşları, çocukluk dönemlerinde cinsel tacize uğramış ve yetişkinliklerinde intihar etmiş 13 erkeğin beynini inceledi. Bunların beyinlerini başka nedenlerle yaşamlarını yitirmiş insanların beyinleriyle karşılaştırdı. Bilim ekibi, saptadıkları epigenetik değişikliklerin bu insanların çocukluklarında yaşamış oldukları kötü deneyimlerin kalıntıları olabileceğini düşündüler. Bu değişiklikler ayrıca intihar etme dürtülerini de tetiklemiş olabilir miydi?

Akıl hastalıklarında rolü

Anormal epigenetik şekiller bazı akıl hastalıklarında da önemli bir rol oynuyor olabilir. Mart ayında Kanada’daki Toronto Bağımlılık ve Akıl Hastalıkları Merkezi’nden Arturas Petronis ve meslektaşları şizofreni hastası 35 kişinin öldükten sonra beyin dokularını inceledi. Hepsinde spesifik bir epigenetik değişikliğin varolduğunu ve bu bunların yaklaşık 40 genin ifadesini kontrol ettiğini keşfetti (The American Journal of Human Genetics, vol 82, p 6969).

Bu genlerin bir kısmı beyin gelişimi ile ilgiliyken bir kısmı da şizofreni ile bağlantılıydı. Bu bulgularla birlikte akıl hastalıklarına yaklaşımda radikal değişikliklerin söz konusu olacağına dikkat çeken Petronis, şizofreninin bundan böyle epigenetik unsurlarıyla ele alınacağını ileri sürüyor.

Şaşırtıcı olan Petronis’in deneklerindeki DNA metilasyonları yalnızca frontal korteks ile sınırlı olmamasıydı; bu metilasyonlar ayrıca spermlerinde de bulunuyordu. Bunun anlamı Petronis’e göre şöyleydi: “Kalıtımsal epigenetik anormallikler şizofreninin ve manik/depresif bozukluğun ailesel yapısını değiştirebilir.”

Kanser oluşumundaki rolü

Bu çalışmanın sonuçları önerme olarak değerlendirilebilse de, sıra kansere geldiğinde, kanıtlar biraz daha güçleniyor. Bazı kolorektal kanserlerin, MHL1 denilen DNA onarım geninin metil grubuyla kaplanıp, işlevini yapamaz hale gelmesiyle ilgili olduğu ileri sürülüyor. 2007 yılında Robyn Ward ve meslektaşları bu tür bir kansere yakalanmış kadın ile üç çoğunu inceledi. MHL1 geni iki çocuğunda da aktif durumdayken, üçüncü erkek çocuğundaki gen aynen annesinde olduğu gibi ciddi bir metilasyona maruz kalmış ve susturulmuştu (The New England Journal of Medicine, vol 356, p 697).

Bu çalışma kanser araştırmacıları arasında büyük sansasyon yarattı, çünkü kanserin kalıtsallığı konusunda bilinenlerin tümüne aykırı bir görüş bildiriyordu. Bu bulgular tamamen rastlantısal olduğu iddia edilmekle birlikte, hayvanlar üzerinde yürütülen benzer çalışmalardan elde edilen sonuçlar rastlantısallık olasılığını ortadan kaldırdı. Genlerde en ufak bir değişiklik olmamakla birlikte, anne veya babadan geçen epigenik işaretlerin kansere yol açma olasılığı yüksekti.

İnsanlarda da anne ve babalar üzerindeki çevresel etkilerin çocuklarda da değişiklikler yarattığı yolunda güçlü kanıtlar elde edilmeye başlandı. Bilim insanları bu olasılığı test etmek için gelişmiş ülkelerde salgın haline gelen II.Tip diyabet hastalıklarının ve obezitenin anne ve babalarımızın yedikleriyle ilişkisi olup olmadığını araştırdı.

Beslenmenin sonraki kuşaklara etkisi

University College London’daki Çocuk Sağlığı Enstitüsü’nden Marcus Pembrey’in yürüttüğü bir çalışmaya göre beslenmenin etkileri tek bir kuşak ile sınırlı kalmıyor. Pembrey, Kuzey İsveç’te izole bir yaşam süren Överkalix topluluğunun sağlık kayıtlarını inceledi ve baba soyundan gelen büyükbabaları 9 ile 12 yaşları arasında yiyecek sıkıntısı çekmiş erkeklerin kendi yaşıtlarına göre daha uzun yaşadıklarını keşfetti (European Journal of Human Genetics, vol 14, p 159).

Bu arada anne kolundan gelen büyükannelerin maruz kaldığı çevresel faktörlerin de kadınları etkilediği ortaya çıktı. Ancak kadınlar söz konusu olduğu uzun yaşam süresi biraz daha uzuyordu, çünkü büyükanneler daha anne karnındayken yiyecek sıkıntısına maruz kalmışlardı. Bütün bu bulgular üzerine bilim insanları sperm veya yumurta oluşumunda ortaya çıkan epigenetik değişikliklerin kuşaktan kuşağa geçtiği sonucuna vardı.

Pembrey ve meslektaşları daha çağdaş verilere dayanarak yaptıkları bir çalışmada, babaları 11 yaşından önce sigaraya başlamış olan erkek çocukların kilolarının, 9 yaşındayken yaşıtlarına göre normalin üzerinde olduğunu ortaya çıkarttı. Annelerin beslenme şekli de çocuklarda obezite riskini artırıyor olabilir. 1944 ile 1945 yıllarındaki kıtlık sırasında 6 aylık hamile olan Hollandalı kadınların doğurduğu erkek çocukların 19 yaşlarında obeze olma riskinin daha yüksek olduğu ortaya çıktı.

Bütün bunlar çok önemli bir soruyu gündeme getirdi: Sperm veya yumurtanın oluşum evresinde veya embriyo evresinde, beslenme veya sigara içme gibi faktörler çocuğun metabolizmasında ve kilosunda niçin bu kadar büyük bir etki yaratıyor?

Pembrey bu soruyu elindeki kısıtlı verilerle şöyle yanıtlıyor: “Çok az veya çok fazla miktarda yiyeceğin bulunduğu dönemlerin uzaması durumunda gen ifadesinin şekli değişebiliyor. Bu da ergenliğe erken geçiş veya erken ölüm şeklinde ortaya çıkabiliyor. Ve bu da ayrıca kalıtsal. Bazı insanların daha kolay kilo almasının nedeni de bu olabilir, çünkü bunların metabolik genleri farklı kullanılıyor.”

Seattle’daki Washington Üniversitesi’nden Reinhard Stöeger ise bu konuda şu varsayımı ortaya atıyor. “Modern insanların ortaya çıkmasından çok önceleri metabolik genler görece olarak daha az miktarda yiyeceğe göre evrilmişti. Bu genler, olumsuz çevresel koşullara tepki olarak epigenetik programlamaya tabi tutuldu. Bu da yiyeceğin çok bol olduğu Batılı ülkelerdeki obezite ve II.Tip diyabet salgınını açıklayacaktır. Çevresel koşullara tepki olarak oluşan epigenetik susturma uzun bir süreyi kapsar ise, DNA değişikliğine yol açabilir.”