Bazı kanserler kemoterapiye nasıl direniyor?

Mitokondriler neredeyse tüm ökaryotik hücrelerde bulunan enerji üreten birim santrallerdir. Bilimfili'nde yer alan haberde, kendine ait bir de DNA’sı -mitokondriyal DNA- bulunan bu mitokondrilerin yeni bir fonksiyonu olduğu Salk Institute araştırmacıları tarafından bulundu. Buna göre, mitokondriler; bünyelerinde bulundurdukları moleküler alarmları ayarlayarak veya kurarak, bir takım kimyasallara (kemoterapi gibi) veya hücresel strese maruz kaldıklarında bunları devreye sokuyorlar. Yapılan gözlemler ve araştırmanın sonuçları geçtiğimiz Aralık ayı içinde Nature Metabolism ‘de yayımlanmıştı ve bu çalışma ile kemoterapiye direnç gösterebilen tümörlerin bu direnci geliştirmelerine engel olmamızı sağlayacak gelişmelerin önünün açıldığı kaydedildi.

Salk araştırmacılarından Gerald Shadel, mitokondrilerin DNA stresini algılayıp tepki vermede ilk defans hattını oluşturduklarını ve bu yolla mitokondrilerin hücrenin geri kalan organellerine ve mekanizmalarına saldırı altında olduklarını ve korunma gerektiğini bildiren yapılar olduklarını belirtti.

Ortalama bir hücrenin doğal fonksiyonlarını yerine getirmek için kullandığı işlevsel DNA’nın temelde çekirdek DNA’sı olduğunu biliyoruz. Bu DNA’da yine hepimizin bildiği gibi birer kopyası anne ve babadan kalıtımla gelen kromozom çiftleri halinde barındırılmaktadır. Ancak mitokondriler kendi sirküler DNA’larını yani mitokondriyal DNA’larını (mtDNA) bulundururlar ve bu DNA direkt olarak yumurta hücresi üzerinden anneden yavruya geçmektedir. Her ökaryotik büyük hücrenin de yüzlerce hatta binlerce mitokondri barındırdığını hesaba kattığımızda mtDNA’nın da DNA stresine karşı ürettiği tepkilerin ne kadar büyük olabileceği öngörülebilir.

Shadel’in Moleküler ve Hücre Büyolojisi laboratuvarındaki çalışma ekibi daha önce hücrelerin doğru şekilde barındırılmayan mtDNA’ya karşı tıpkı bir virüse verdikleri tepkiyi ürettiklerini tespit etmişti. Bu gibi durumlarda hücreler bu hasarlı DNA’ları mitokondrilerden atarak hücresel defansı ve bağışıklık sistemini uyaran tepkiler üretiyor.

Yeni çalışmada Shadel ve ekibi hasarlı mtDNA’nın dışarı (yani hücre sitoplazması içine) salınması ile ne gibi moleküler yolakların aktive edildiğine daha detaylı bakmaya çalıştı. İnterferon uyarımlı genler (ISGs) olarak bilinen bir gen alt grubunu mercek altına alan araştırmacılar, normalde virüslerin varlığında aktive olan bu ISG grubunun birebir olarak DNA’ya hasar veren doksirubisin gibi kemoterapi ilaçlarına direnç geliştiren kanser hücrelerinde de aktive olduğunu fark etti.

Kanserli hücreleri yok etmek için doksirubisin çekirdek DNA’sını hedefe alır. Yeni çalışmada ise ilacın aynı zamanda mtDNA’ya hasar verdiği ve mitokondriden dışarı salınmasına neden olduğu bulundu, ki bu da daha sonra ISG’leri aktive ediyor. Çalışmada odağa alınan ISG alt grubu, DNA’nın dışarıdan gelecek hasarlara karşı korunmasında görev alıyor böylelikle kemoterapiye karşı büyük bir direnç geliştirilmesini sağlıyor.

Araştırmacılar DNA stresini melanom kanser hücrelerine uyguladıklarında hücreler doksirubisine karşı çok daha dirençli hale geldi hatta in vivo olarak farelere uygulandığında ise daha yüksek seviyede ISG ekspresyonu ile karşılaştılar.

Yukarıdaki görselde de görülebileceği gibi kırmızı renkteki mitokondrilerden çıkmış beyaz mitokondriyal DNA’lar durumu açığa çıkarıyor. Mavi renkte ise hücre çekirdekleri görülebilir.

Shadel’in görüşüne göre çok sayıda mtDNA olması ancak kendini koruyacak çok az moleküler mekanizmaya sahip olması DNA stresine karşı daha hassas sensörler olarak görev yapmalarına neden oluyor olabilir.

Tahmin edebileceğimiz gibi normal şartlar altında mtDNA’ların bu mekanizmalarının ne kadar işe yarar ve sağlıklı olduğu aşikâr ancak kanser hücrelerinin de aynı mekanizmaya sahip olması ve kanserli DNA’ya sahip hücreleri koruması elbette işimize gelmiyor.

Kanser terapilerinde ve kemoterapinin verimliliğini artırmakta yeni bir döneme geçtiğimizi belirten araştırmacılar eğer mitokondriyal DNA’ya hasar verilmesini ve savunma mekanizmalarının (ISG’lerin) aktivasyonu azaltılabilir veya engellenebilirse, veya direkt olarak DNA stresinin mtDNA üzerindeki etkileri engellenebilirse tüm bu koruma mekanizmlarının herhangi bir aşamasına müdaha edebildiğimizde kemoterapilerin daha efektif hale getirilebileceğini, kemoterapi direncinin azaltılabileceği, kanserin daha kolay yenilebileceği ve daha gelişmiş tedavi süreçlerinin dizayn edilebileceğini belirtiyor.

Kaynak ve İleri Okuma Salk Institute Salk News Website, Mitochondria are the “canary in the coal mine” for cellular stress, 13 Aralık 2019, https://www.salk.edu/news-release/mitochondria-are-the-canary-in-the-coal-mine-for-cellular-stress/Zheng Wu, Sebastian Oeck, A. Phillip West, Kailash

C. Mangalhara, Alva G. Sainz, Laura E. Newman, Xiao-Ou Zhang, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker L. Sulkowski, Victoria Tripple, Susan M. Kaech, Peter M. Glazer, Gerald S. Shadel. Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nature Metabolism, 2019; 1 (12): 1209 https://www.nature.com/articles/s42255-019-0150-8